歷時(shí)22年！他終于攻破“記憶殺手”阿爾茨海默癥

青島新聞網(wǎng)11月5日訊（記者 韓彤彤 通訊員 陳鷟 曾潔）11月2日，治療輕度至中度阿爾茨海默癥的海洋新藥GV－971（以下簡稱“971”）獲批上市。被“記憶殺手”所困的“蘇大強(qiáng)”們終于有指望了。而在“971”誕生的背后，中國海洋大學(xué)院士管華詩率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)走了22年。

“意外”結(jié)緣褐藻膠

如果說亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素，瑪麗·居里發(fā)現(xiàn)鐳都有一定的偶然性，那么管華詩走上研發(fā)海洋新藥“971”也有點(diǎn)“意外”。這個(gè)“意外”，就是他與昆布提取物——褐藻膠的結(jié)緣。用他自己的話說，這是一個(gè)“自然而然的科學(xué)發(fā)現(xiàn)過程”。

1969年，為了應(yīng)對(duì)中國的“碘危機(jī)”，剛從山東海洋學(xué)院（中國海洋大學(xué)前身）畢業(yè)留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發(fā)工作。然而隨著制碘技術(shù)的形成，一個(gè)新問題又出現(xiàn)了：每提取1噸碘會(huì)產(chǎn)生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產(chǎn)品因?yàn)閿?shù)量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。管華詩及時(shí)捕捉到這一信息，于1972年向國家石油化工部成功申請(qǐng)了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題。1982年，管華詩帶領(lǐng)課題組以褐藻膠為基礎(chǔ)原料，又成功研制了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇制劑。

在做硫酸鋇制劑工藝實(shí)驗(yàn)的過程中，為了降低制劑的粘稠度，他嘗試添加了一點(diǎn)分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨后粘結(jié)現(xiàn)象瞬間消失。這個(gè)偶然的發(fā)現(xiàn)極大地觸動(dòng)了管華詩：能解決硫酸鋇的粘結(jié)現(xiàn)象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質(zhì)研制成防治心腦血管病的新藥？意外的發(fā)現(xiàn)和設(shè)想使管華詩興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進(jìn)入了學(xué)術(shù)界，開始了海洋藥物的研究。

1985年8月，管華詩團(tuán)隊(duì)研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛(wèi)生廳組織的專家鑒定，并作為省重點(diǎn)科技推廣項(xiàng)目迅速投產(chǎn)。這是我國第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物，也是世界第五個(gè)海洋藥物。1994年，管華詩團(tuán)隊(duì)又成功研制了PSS的二代產(chǎn)品甘糖酯。

1997年管華詩院士團(tuán)隊(duì)從褐藻寡糖當(dāng)中篩選發(fā)現(xiàn)了抗阿爾茨海默癥的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號(hào)為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項(xiàng)對(duì)971開展系統(tǒng)的成藥性研究?！?71”名稱來源，還原和反映了“971”發(fā)現(xiàn)過程。

“糖”研究成果的啟迪

早在20世紀(jì)60年代，國際上就曾掀起“向海要藥”的熱潮。但是，由于海洋生物采樣困難，分離和生物試驗(yàn)工序繁雜，導(dǎo)致許多研究工作停滯不前，有人甚至提出了“海洋藥物是神話還是現(xiàn)實(shí)”的疑問。發(fā)現(xiàn)褐藻膠等海洋多糖物質(zhì)的特性，立項(xiàng)研發(fā)“971”，這只是一個(gè)開始，更為艱苦卓絕的工作等著管華詩和他的團(tuán)隊(duì)去挑戰(zhàn)。

在以后幾年中，“971”獲得包括中國在內(nèi)的20余個(gè)國家或地區(qū)的專利授權(quán)。2006年，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，“971”順利獲得藥物臨床試驗(yàn)批件。

階段性成功引發(fā)了管華詩團(tuán)隊(duì)對(duì)糖類藥物更加深入的思考。“人類的健康源于人的整體性，人體本身就是一個(gè)極其復(fù)雜的有機(jī)系統(tǒng)，越是多病因、疑難、復(fù)雜的病，越需要復(fù)雜的‘武器’來對(duì)付它”，管華詩說，“在這一點(diǎn)上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處?！?010年，管華詩院士領(lǐng)銜完成的項(xiàng)目“海洋特征寡糖的制備技術(shù)（糖庫構(gòu)建）與應(yīng)用開發(fā)”，獲得2009年度國家技術(shù)發(fā)明一等獎(jiǎng)。

“高校－科研院所－企業(yè)”尋求最佳“合伙人”

化合物發(fā)明專利的成功申請(qǐng)，并不意味著最終成功。以上市新藥為目標(biāo)，“971”還有很長的路要走，長期的繁復(fù)的臨床實(shí)驗(yàn)還在等著“971”去“通關(guān)”。走出實(shí)驗(yàn)室，直接面對(duì)阿爾茨海默癥患者的“971”能否達(dá)到預(yù)期的效果呢？

此時(shí)，由于科研資金所限，這一研究項(xiàng)目開始在全球范圍內(nèi)尋求“合伙人”。2009年，美國Sinova公司以8，100萬美元（合同額）獲得了“971”全球?qū)嵤┰S可選擇權(quán)。之后，上海綠谷制藥有限公司又以高價(jià)買回“971”的國內(nèi)獨(dú)占許可實(shí)施，并與中國科學(xué)院上海藥物所簽訂《技術(shù)開發(fā)合同》，共同推進(jìn)“971”的臨床研究。進(jìn)入二期臨床后，由于所需資金數(shù)額巨大，上海綠谷制藥有限公司對(duì)“971”進(jìn)行了“風(fēng)險(xiǎn)投資”，促成了二期、三期臨床的順利進(jìn)行。2011年啟動(dòng)實(shí)施二期臨床，2014年啟動(dòng)實(shí)施三期臨床研究。期間，2013年，中國海洋大學(xué)與上海綠谷、上海藥物所簽訂《備忘錄》，明確了各方在971化合物的臨床試驗(yàn)和新藥注冊(cè)過程中的權(quán)利義務(wù)。

管華詩說，新藥創(chuàng)制是一個(gè)復(fù)雜而漫長的系統(tǒng)工程。“971”作為中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物所、上海綠谷制藥聯(lián)合研制的海洋新藥，是三家單位通力合作、協(xié)同創(chuàng)新的結(jié)果，是“高校－科研院所－企業(yè)”協(xié)同攻關(guān)、合作共贏的典范。

打造中國的“藍(lán)色藥庫”

自2005年9月，管華詩團(tuán)隊(duì)就構(gòu)建了海洋糖庫。它主要以褐藻膠、卡拉膠、瓊膠、殼聚糖為基礎(chǔ)原料，目前已制備出純度高、結(jié)構(gòu)清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600余個(gè)。這些寡糖化合物中，有70％是世界范圍內(nèi)的首次發(fā)現(xiàn)，中國科學(xué)家為世界海洋糖類物質(zhì)的探索，做出了中國的貢獻(xiàn)。

2016年，管華詩倡導(dǎo)發(fā)起中國“藍(lán)色藥庫”開發(fā)計(jì)劃，即在全球近80年海洋藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與成果基礎(chǔ)上，以海洋生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)崛起為目標(biāo)，以創(chuàng)制海洋新藥為導(dǎo)向，匯聚國際一流的海洋藥物研發(fā)隊(duì)伍，旨在對(duì)海洋藥用生物資源進(jìn)行系統(tǒng)、全面、有序開發(fā)。

“我們需要關(guān)鍵技術(shù)，但更需要的是將這些技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的條件”，深入?yún)⑴c了海洋糖類物質(zhì)科研成果產(chǎn)業(yè)化的管華詩說。他感到我國的海洋藥物出現(xiàn)頻率仍然太慢，生物研究與化學(xué)研究發(fā)展不匹配，影響著臨床的進(jìn)度，一定程度上延緩了藥物盡快服務(wù)于人類的速度。

2019年5月，由管華詩率領(lǐng)的青島海洋生物醫(yī)藥研究院與制藥企業(yè)合作，成立了專注于“藍(lán)色藥庫”開發(fā)利用的新型產(chǎn)學(xué)研合作平臺(tái)。他激動(dòng)地對(duì)媒體記者地說：“我今年正好 80歲，早該退休了。但是在中國‘藍(lán)色藥庫’的建設(shè)上，我是‘退而不休’的。如果總書記再來的話，我們就說在青島已經(jīng)開始了‘藍(lán)色藥庫’聚集開發(fā)模式，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)學(xué)研一個(gè)嶄新的合作模式。它不是一個(gè)項(xiàng)目，也不是一年兩年，而是長期的一個(gè)合作的模式，目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)‘藍(lán)色藥庫’的有序開發(fā)！”